Пеметрексед динатрий CAS 150399-23-8 API

 

Пеметрексед динатрий для инъекций представляет собой антифолатный противоопухолевый препарат, который оказывает свое действие, нарушая фолат-зависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Гептагидрат динатрия пеметрекседа имеет химическое название L-глутаминовая кислота, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4- оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевая соль, гептагидрат. Это твердое вещество от белого до почти белого цвета с молекулярной формулой C20H19N5Na2O6•7H2O и молекулярной массой 597,49.

 

 

 

 

Пеметрексед, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Алимта, представляет собой химиотерапевтический препарат для лечения мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких (НМРЛ).

 

В 2004 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пеметрексед для лечения злокачественной мезотелиомы плевры, типа опухоли мезотелия, тонкого слоя ткани, покрывающего многие внутренние органы, в сочетании с цисплатином для пациентов, у которых заболевание либо неоперабельны, либо не являются кандидатами на радикальное хирургическое вмешательство.

 

В 2008 году FDA одобрило его в качестве лечения первой линии в сочетании с цисплатином против местно-распространенного и метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) у пациентов с неплоскоклеточной гистологией.

 

 

Мезотелиома: пеметрексед динатрий в сочетании с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, заболевание которых неоперабельно или которые по другим причинам не являются кандидатами на радикальное хирургическое вмешательство.

 

Немелкоклеточный рак легких: Пеметрексед динатрий в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после предшествующей химиотерапии.

 

Эффективность пеметрекседа динатрия при НМРЛ второй линии была основана на суррогатной конечной точке — частоте ответа. Контролируемых исследований, демонстрирующих клинические преимущества, такие как благоприятный эффект на выживаемость или улучшение симптомов, связанных с заболеванием, не проводилось.

 

 

Пеметрексед – это антифолат, содержащий ядро ​​на основе пирролопиримидина, которое оказывает

противоопухолевая активность за счет нарушения фолат-зависимых метаболических процессов, необходимых для репликации клеток. Исследования in vitro показали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT) — все фолат-зависимые ферменты, участвующие в биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Пеметрексед транспортируется в клетки как с помощью транспортной системы восстановленного фолатного белка, так и мембранного белка, связывающего фолат. Попадая в клетку, пеметрексед превращается в полиглутаматные формы под действием фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы сохраняются в клетках и являются ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамирование — это зависящий от времени и концентрации процесс, который происходит в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. Полиглутамированные метаболиты имеют увеличенный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к пролонгированному действию препарата на злокачественные клетки.

 

Доклинические исследования показали, что пеметрексед ингибирует рост клеточных линий мезотелиомы in vitro (MSTO-211H, NCI-H2052). Исследования с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H показали синергический эффект при сочетании пеметрекседа с цисплатином. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) после монотерапии пеметрекседом у пациентов, не получавших фолиевую кислоту и витамин B12, было охарактеризовано с помощью популяционного фармакодинамического анализа. Тяжесть гематологической токсичности, измеряемая глубиной надира АНК, обратно пропорциональна системному воздействию АЛИМТА. Также было отмечено, что более низкие значения АНК наблюдались у пациентов с повышенными исходными концентрациями цистатионина или гомоцистеина. Уровни этих веществ можно снизить с помощью добавок фолиевой кислоты и витамина B12. Кумулятивного эффекта воздействия пеметрекседа на надир АНК в течение нескольких циклов лечения не наблюдается.

http://www.i-cdmo.com/